L'émergence du nouveau coronavirus SRAS-CoV-2 a entraîné la pandémie de la COVID-19, une crise sanitaire mondiale qui a fait plus de sept millions de morts. Le SRAS-CoV-2 est un virus hautement contagieux qui cause la COVID-19. Les manifestations cliniques de la COVID-19 sont hétérogènes, allant de cas asymptomatiques à des formes graves pouvant entraîner le décès. La mémoire immunologique acquise lors d'une infection antérieure, d'une vaccination ou des deux sert à réduire la gravité de la maladie en cas de réexposition ; cependant, la protection à long terme est compromise par l'affaiblissement de l'immunité et l'émergence continue de nouvelles souches du SRAS-CoV-2 qui peuvent échapper au système immunitaire. Une compréhension approfondie des mécanismes immunologiques est essentielle pour expliquer les différences interindividuelles en matière de protection immunitaire et pour orienter l'élaboration de stratégies de vaccination efficaces et à long terme. Dans cette thèse, nous avons développé des modèles mathématiques pour étudier comment l’immunité affecte les dynamiques virales et immunitaires. Dans le deuxième chapitre, nous avons appliqué le modèle « target cell-limited » pour décrire des données cliniques de l'ARN viral plasmatique de 294 patients hospitalisés atteints de COVID-19. Nous avons pu identifier les principaux facteurs à l'origine des réponses d’élimination virale hétérogènes dans des sous-groupes définis en fonction du sexe, de la sévérité de la maladie et de la survie. Notamment, nous avons trouvé qu’un délai dans l’élimination virale est corrélée avec une augmentation de la sévérité et de la mortalité, tandis qu'une clairance plus rapide différencie les survivants et les patients modérément malades. Nous avons également identifié les taux plasmatiques du récepteur des produits finaux de glycation avancée (RAGE) comme biomarqueur cliniquement accessible de la vitesse de l’élimination virale et de la gravité de la maladie. Le troisième chapitre se concentre sur la construction et l’application d’un modèle mécanistique de l'immunité humorale pour décrire la réponse humorale à la suite de la série primaire de vaccination ARNm contre la COVID-19. Notre modèle décrit la différenciation des lymphocytes B, de la production d'anticorps et de la formation de la mémoire immunitaire. Il a été calibré aux données longitudinales provenant de 33 professionnels de la santé et de 21 personnes âgées. Nos résultats mettent en évidence le taux de décroissance des lymphocytes T folliculaires auxiliaires comme facteur clé des différences liées à l'âge dans les concentrations d’anticorps produits par l’immunization. Nos simulations suggèrent que des rappels semestriels à demi-dose pourraient offrir une protection plus durable chez les personnes âgées que les schémas annuels standard, ce qui soutient le développement de stratégies de vaccination adaptées à l'âge. Dans l’avant dernier chapitre, nous avons établi un modèle décrivant la mémoire médiée par les lymphocytes T CD8+ et les lymphocytes B afin de mieux comprendre la protection immunitaire à long terme. Nous avons étudié comment les dynamiques immunologiques, l'ampleur des réponses antérieures et le moment de l'exposition façonnent les réponses innées, cellulaires et humorales lors d'une réexposition. Notre modèle prédit que l'immunité hybride (vaccination plus infection) est plus efficace que l'une ou l'autre seule, produisant des réponses plus rapides et plus robustes; la séquence importait également : la vaccination après l'infection a généralement entraîné des pics plus élevés et plus précoces et des niveaux plus soutenus de cellules adaptatives et d'anticorps que l'infection après vaccination. En ce qui concerne la protection induite par les vaccins, des doses supplémentaires et des doses plus importantes peuvent améliorer la durabilité. En somme, cette thèse élabore des modèles mécanistes de la réponse intra-hôte aux maladies infectieuses, clarifiant les réponses mémorielles lors d'une réexposition. Il est démontré que ce genre de modèle peut soutenir des calendriers de vaccination personnalisés afin d'améliorer la prévention et le contrôle des épidémies ainsi que le développement de vaccins.

Les modèles mathématiques décrivant la relation entre la concentration des médicaments ou des agents biologiques et leur effet sont généralement considérés comme étant monotones. Cependant, les médicaments et les agents biologiques peuvent souvent présenter des effets non monotones, notamment dans des cas tels que la signalisation cellulaire. Ainsi, les modèles décrivant l'effet de la combinaison d'agents de ce type sont peu compris. L'objectif de ce mémoire est de présenter les méthodes actuelles d'estimation de l'effet des agents non monotones et de proposer un nouveau modèle mathématique permettant d'estimer l'effet de la combinaison de ce type d’agents. Le premier chapitre de ce mémoire présente un cas spécifique dans lequel la modélisation mathématique de la combinaison d'agents s’avère particulièrement pertinente, ainsi qu’une vue d’ensemble des modèles actuels utilisés en pharmacodynamie pour estimer les courbes et surfaces dose-réponse des agents biologiques. Dans le deuxième chapitre, nous présentons un nouveau modèle mathématique qui estime les surfaces dose-réponse non monotones des agents biologiques. De plus, nous testons notre modèle sur des données biologiques et fournissons de nouvelles perspectives pour orienter des expériences ultérieures. Nos résultats montrent que notre modèle peut estimer avec précision les combinaisons d'agents biologiques et distinguer la synergie d’efficacité maximale et la synergie de puissance. De plus, notre nouveau modèle peut être utilisé dans une variété de contextes qui vont bien au-delà du cas étudié et représente une avancée significative dans l'étude des combinaisons dose-réponse non monotones. Ce mémoire se conclut par une discussion récapitulative dans le troisième chapitre.

Le développement de nouveaux médicaments ou traitements contre le cancer requiert des années de travail préclinique avant de se rendre aux essais cliniques et ultimement le marché. Malheureusement, la grande majorité des composés ne réussiront pas cette transition et ne démontreront pas de bénéfices en essais cliniques. Dans le but de réduire l’attrition au long du processus de développement des médicaments, la modélisation mathématique est de plus en plus utilisée dans la recherche préclinique pour investiguer et optimiser les traitements pour améliorer les probabilités de succès de thérapies potentielles. Les modèles mécanistiques visent à incorporer les mécanismes d’action d’un médicament ainsi que les interactions physiologiques et cellulaires pour approfondir notre compréhension des systèmes et des effets thérapeutiques. La dissertation suivante traite de l’implémentation the modèles mécanistique hétérogènes dans des contextes précliniques pour la recherche contre le cancer. Le second chapitre discute du cancer des cellules granulosa ovarienne and du développement d’un modèle mathématique pour investiguer le potentiel d’une thérapie combinatoire qui inclut une chimiothérapie et une immunothérapie produisant une protéine en lien avec le facteur de nécrose tumorale (TRAIL) à l’aide d’un virus oncolytique (VO). Le modèle considère les cellules tumorales à travers les stades de la mitose, l’infection de ces cellules par le VO et la pression du système immunitaire inné sur la population de cellules tumorales. Le modèle incorpore aussi des modèles pharmacocinétique/pharmacodynamie (PK/PD) pour TRAIL et le médicament chimio thérapeutique, composé activateur de procaspase-1 (PAC-1). Cela inclue un modèle PK mécanistique décrivant la liaison de TRAIL à son récepteur ainsi qu’un modèle pharmacocinétique à deux compartiments pour PAC-1 dans le but d’intégrer les deux concentrations dans une fonction d’effets combinés affectant la population de cellules cancéreuses. À travers les simulations, nous avons déterminé les doses minimales requises et le schéma posologique optimal pour PAC-1 pour minimiser la croissance tumorale. Nous avons aussi établi un scénario permettant d’éradiquer la tumeur à l’aide d’un VO possédant un taux d’infection plus grand qu’initialement testé. 4 Dans le chapitre 3, nous présentons différentes approches pour inclure la variabilité inter-individuelle dans des modèles mécanistiques et discutons de leur bénéfices et désavantages. Nous décrivons comment les modèles PK de population (PopPK) informent sur la moyenne des paramètres d’une cohorte, la variation provenant des covariables et comment cette variabilité dans les paramètres permet d’étudier différentes dynamiques à travers une population. Dans une cohorte, la variabilité peut être généré par des algorithmes en assurant que les patients virtuels générés possèdent des paramètres et des résultats réalistiques. Nous discutons aussi des cohortes in silico pouvant prédire un intervalle de résultats and de scénarios potentiels d’un traitement. Ces essais cliniques virtuels sont très utiles en pharmacologie quantitative de systèmes (QSP). Enfin, nous présentons une application d’un modèle PopPK utilisant 300 patients virtuels dans un modèle QSP pour la différentiation des cellules souches mammaires affectées par des doses d’estrogène. Nous investiguons l’effet de cette thérapie hormonale sur la différentiation cellulaire pour son application potentiel pour traiter le cancer du sein triple négatif (TNBC) puisque la prolactine a été proposée dans des modèles expérimentaux pour forcer la différentiation cellulaire des cellules cancéreuses. Notre modèle et les résultats obtenus servent de preuve de concept pour continuer la recherche des méthode pharmacologiques pour induire la différentiation des cellules souches permettant de réduire la sévérité et la plasticité des cellules cancéreuses.

En raison des relations complexes entre les variables des systèmes biologiques, l’hétérogénéité des données biologiques pose un défi pour leur modélisation par des modèles mathématiques et statistiques. En réponse, étant conçus pour traiter des données multiniveaux et bruitées, les modèles à effets mixtes deviennent de plus en plus populaires en modélisation quantitative de systèmes biologiques. L'objectif de cette thèse est de présenter l’application de modèles à effets mixtes à différents systèmes biologiques. Le deuxième chapitre de ce mémoire vise à déterminer la relation entre la cote de qualité du sirop d'érable, divers indicateurs de qualité couramment obtenus par les producteurs ainsi qu'un nouvel indicateur, le COLORI, et la concentration en acides aminés (AA). Pour cela, nous avons créé deux modèles à effets mixtes : le premier est un modèle ordinal qui prédit directement la cote de qualité du sirop d'érable en utilisant la transmittance, COLORI et AA ; le deuxième modèle est un modèle non linéaire qui prédit la concentration en AA en utilisant COLORI avec le pH comme approximation temporelle. Nos résultats montrent que la concentration en AA est un bon prédicteur de la qualité du sirop d'érable et que COLORI est un bon prédicteur de la concentration en AA. Le troisième chapitre traite de l’utilisation d’un modèle de la pharmacocinétique de population (PopPK) pour décrire la dynamique de l'estradiol dans un modèle de pharmacologie quantitative des systèmes (QSP) de la différenciation des cellules mammaires en cellules myoépithéliales afin de capturer l'hétérogénéité de la population de patients. Nous avons trouvé que la composante PopPK du modèle QSP n’a pas ajoutée de grande variation dans la dynamique de patients virtuels, ce qui suggère que le modèle QSP inclut intrinsèquement l'hétérogénéité. Dans l'ensemble, ce mémoire démontre l'application de modèles à effets mixtes au systèmes biologiques pour comprendre l'hétérogénéité des données biologiques.